杰森·伯恩事件引起连锁反应,踏脚石(Treadstone)计划以及CIA用药物控制强化特工的行径通过报纸公之于众,令其幕后人物坐立不安。为了阻止满盘皆输的局面出现,CIA高层决定中止该计划,并将相关特工人员以及科学家从行动中抹杀。在此后的日子里,那些深藏在国家政治最底层、依靠蓝绿药丸执行各种绝密任务的特工相继殒命,而负责染脏双手的执行人——前美国空军上校艾瑞克·贝尔(爱德华·诺顿 Edward Norton 饰),正慢慢将屠刀伸向隐藏在位于阿拉斯加崇山峻岭、暴雪深山中的特工艾伦·克劳斯(杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰)。
突如其来的炮火袭击令艾伦意识到自己所处的危险境地,在之后的日子里,他不仅要在昔日同伴的追杀中求生,还必须设法找到那曾为他提供源源不断体能和智力的蓝绿药丸
为了追缉跨国犯罪分子,俄罗斯情报局特工伊戈尔•克列姆涅夫(弗拉基米尔•叶皮凡采夫 V. Yepifantsev 饰)来到哥伦比亚,但是行动失败,手下全部丧生。这让伊戈尔备受指责,他百口莫辩,被降职。为了戴罪立功,他接受了俄罗斯石油大亨索尔金的案子,后者被控偷税漏税并企图颠覆政府。伊戈尔去欧洲缉拿知悉索尔金犯罪证据的米哈伊尔•谢里克。期间,他结识了身材火辣、身手不凡的女间谍奥拉娃(奥莉加•法捷耶娃 Olga Fadeyeva 饰)。起初,伊戈尔误认为奥拉娃是敌人一伙,幸好同伴提醒,才让对方表明心迹,同仇敌忾。两人密切配合并取得了很好的战绩。某夜,伊戈尔正在淋浴,奥拉娃突然闯入,色诱于他。两人激情缠绵之时,她却用早已藏好的针管插入了他的身体,原来这一切不过是个阴谋